# 十大关键词回顾2021年合成生物学年度进展 By [生辉SynBio](https://paragraph.com/@synbio-2) · 2021-12-31 --- \*\*合成生物学在迎来了新十年发展的第二年。\*\*在这一年里，突破性的学术界成果以及标志性的工业界事件不断出现，再创通过 50 期周刊对合成生物学最前沿的热点进行了详细的汇总。**基于这 50 期周刊，再创进行了详细的内容分析，并汇总了十大关键词对 2021 年合成生物学年度进展进行了回顾。** 这十大关键词分别是：「**基因编辑**」、「**蛋白质结构预测与设计**」、「**基于细胞的疗法**」、「**碳中和**」、「**新工具、新底盘、新材料**」、「**融资与 IPO**」、「**Zymergen**」、「**新冠疫情**」、「**iGEM 2021**」、「**大国发展与竞争**」。 **01** **成果丰硕的基因编辑：新系统、递送方法以及临床应用** **今年对于基因编辑领域来说，又是成果丰硕的一年。在基础研究领域，来自MIT的张锋研究团队在 Science 上报道了从转座子系统中发现的多种可被非编码 RNA 引导的核酸内切酶系统—OMEGA**，可以用于人类细胞的基因组编辑\[1\]。来自 MIT 的 Jonathan Gootenberg 团队在 Nature 报道了一种**新的RNA 靶向基因编辑工具—Cas7-11**，该系统具有单一的效应蛋白，且没有明显的旁切活性\[2\]。**这些工作进一步拓展了基因编辑的工具箱。** 基因编辑工具在利用病毒递送进细胞的过程中，往往受限于 CRISPR 蛋白的大尺寸。**今年的多篇文章报道了小型基因编辑系统的设计和应用**。来自斯坦福大学的亓磊团队设计了**微型 Cas 系统 (CasMINI)**，其大小不到目前使用的 CRISPR 系统的一半（Molecular Cell）\[3\]。来自中国科学院的杨辉团队报道了由脱氨酶（385 aa）和截短的 Cas13X.1（445 aa）组成的**最小 RNA 碱基编辑器**（Nature Methods）\[4\]。同时，张锋团队鉴定并表征了一个**超小型的 Cas13b 蛋白家族—Cas13bt**，可以用于介导哺乳动物的转录调控\[5\]。来自上海科技大学季泉江团队（Nature Chemical Biology）\[6\]以及韩国科学技术大学的 Yong-Sam Kim 团队（Nature Biotechnology）\[7\]则分别对**AsCas12f1、Un1Cas12f1 两种极小型核酸酶**进行了进一步的表征和优化。**这些工具的开发将有助于突破临床载体递送的限制，为疾病的基因治疗提供了更多的选择。** ![图丨OMEGA：从 IS200/IS605 转座子系统中发现的多种可被非编码 RNA 引导的核酸内切酶系统，包括 IscB 以及 TnpB 等[1]](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/e5999a75c8a52894d268bd53aadfcd3b7f42946c3a4df3343ffe37889f69cb53.png) 图丨OMEGA：从 IS200/IS605 转座子系统中发现的多种可被非编码 RNA 引导的核酸内切酶系统，包括 IscB 以及 TnpB 等\[1\] **在递送层面**，来自MIT以及哈佛大学的 Pardis Sabeti 团队在 Cell 上报道了**新型的 MyoAAV 载体系统**。该载体系统可有效降低毒副作用，并使得治疗效果显著增强\[8\]。张锋课题组在 Science 报道了**用于递送 mRNA 的 SEND 系统**。该系统利用了逆转录病毒样蛋白 PEG10 mRNA 非翻译区的可编程性，有潜力成为一种新的 mRNA 疗法递送方式\[9\]。 **而基因编辑技术在应用层面的成果则更加丰富。来自 Broad 研究所的 David Liu 团队在 Nature 上发表研究：利用碱基编辑工具纠正了早衰症关联的致病基因突变**，改善了患有早衰症的小鼠生存情况，为治疗先天性早衰症带来新的希望\[10\]。来自 Verve Therapeutics 公司的研究人员在 Nature 上报道了**CRISPR 单碱基编辑器可以高效的编辑活体猴 PCSK9 基因**的成功案例，展现了一种永久性的降低胆固醇和治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的方法\[11\]。 Intellia 和再生元在今年宣布用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经疾病的 CRISPR 基因编辑疗法在人体实验中具有安全性和有效性，这是**首个支持人体内 CRISPR 基因编辑安全性和有效性的临床数据**\[12\]。Editas Medicine 宣布针对视网膜退行性疾病的 CRISPR 基因编辑疗法 1/2 期临床试验也显示出部分积极结果\[13\]。当然，基因编辑疗法临床实验并非一帆风顺，基因疗法公司 Bluebird Bio 宣布，叫停 LentiGlobin 的后续试验，因为参与试验的患者在实验过程中罹患新的癌症\[14\]。虽然 Bluebird 后续调查认为基因疗法致癌「几乎不可能」，但这也为基因编辑的临床研究带来了疑虑。 **新的系统、更高效的递送方法以及展现希望的临床实验，这些都为基因编辑技术解决人类重大疾病等挑战带来了新的希望。** **02** **蛋白质结构预测与设计：充满里程碑的 2021 年** 在过去的 60 多年里，我们一直通过传统的实验室 X 射线晶体学以原子分辨率确定蛋白质的详细结构。由于实验的耗时和蛋白质结构本身的复杂性，直到 2020 年，仍然只有 35% 的人类蛋白质被登记到PDB数据库中。**而在 2021 年，基于 AI 驱动的计算结构预测方法以其前所未有的准确性在突破这一限制方面取得了重大进展。** 在去年 CASP14 取得绝对领先，宣称解决「解决生物学 50 年内最大挑战」的**AlphaFold2 正式开源**，相关文章以「Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold」发表在 Nature\[15\]。与此同时，**华盛顿大学的 David Baker 团队则在 Science 上公开了 RoseTTAFold**\[16\]。相比于 AlphaFold2，RoseTTAFold 所需要的硬件设备相对较低。增强的算法 RoseTTAFold 将基于大规模深度学习的结构建模范围从真核细胞的蛋白质单体扩展到了蛋白质复合物，并可以预测蛋白质-蛋白质相互作用的分子细节。**令人惊喜的是，所有这些信息和工具现已开源，免费共享给了全球研究学者。** 不过这些重要成果的发表只是序章。为了进一步发挥 AlphaFold2 的潜力，Deepmind 决定将 AlphaFold2 应用于人类蛋白质组的解析上。2021 年 7 月 22 日，相关的论文以「Highly accurate protein structure prediction for the human proteome」为题发表在 Nature 上\[17\]。该工作**利用 AlphaFold2 破译整个人类蛋白质组结构**（98.5% 的人类蛋白质），极大地扩展了蛋白结构覆盖率。同时，David Baker 团队利用全蛋白质组氨基酸协同进化分析和基于深度学习的蛋白质结构建模，**系统地识别和构建了酿酒酵母蛋白质组中的核心真核蛋白质复合物的准确模型**。团队还使用 RoseTTAFold 和 AlphaFold 的组合识别了 1505 种可能的相互作用，并为 106 个以前未识别的蛋白和 806 个尚未结构解析的蛋白构建了结构模型，相关工作发表在 Science 上\[18\]。 ![图丨参与转录、翻译和 DNA 修复的蛋白质复合物：由 RoseTTAFold 和 AlphaFold 共同解析[18]](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/701dd2f3ba54a715fd88d36f4c11dbc6887a5a8883303ada26388c2b65f5918f.jpg) 图丨参与转录、翻译和 DNA 修复的蛋白质复合物：由 RoseTTAFold 和 AlphaFold 共同解析\[18\] \*\*人工智能不仅仅可以进行蛋白质预测，亦可以辅助蛋白质的人工设计。**在 2021 年 12 月，David Baker 研究组的最新研究「De novo protein design by deep network hallucination」发表在 Nature 上\[19\]。该研究组认为**AlphaFold2 的参数虽然没有考虑物理模型，但正因如此，有可能蕴藏着超越现有框架的蛋白质结构理解，并指导蛋白质的人工设计。\*\*该研究组从不同的随机起点进行优化，产生了涵盖广泛序列和多样结构的 129 种新型蛋白质，其中 27 种蛋白质的结构具有与「幻觉」结构的一致性。因此，用于预测天然蛋白质结构的深度网络可以反过来设计新蛋白质，并且此类方法有望与传统的基于物理学的模型结合共同为具有新功能的蛋白质设计做出贡献。 在蛋白质设计方面还有更多的突破性成果，如 David Baker 团队在 Nature 发表工作\[20\]：**基于人工设计蛋白开发超高灵敏度的生物传感器**。一旦检测信号与传感器结合，传感器便可以实现从关闭到开启的过程，产生可以从液体中直接读取的化学荧光信号，满足临床检测的灵敏度要求。在另一项工作中，David Baker团队在 Science 描述了**8 层跨膜 β 桶膜蛋白（TMB）的计算设计**\[21\]，该工作进一步提升了科学界对于 TMB 折叠和结构特性的理解，也为设计定制化纳米孔结构提供了基础，未来可能会为单分子传感和测序提供重要的工具。 **总之，2021 年是蛋白质结构预测与设计领域取得重要里程碑的一年。而这些只是开始。随着基因组测序的持续性加速以及预测蛋白质三维结构的新计算工具越来越多地在世界各地被广泛学习和使用，相信未来人工智能等工具的应用将在生物学中的探索和工程设计上驱动更多惊喜和突破的产生。** \*\* \*\* **03** **基于细胞的疗法：更加精准与高效** 基于细胞的疗法早已成为合成生物学领域最前沿的热点，也是最丰富的成果产出领域之一。**在 2021 年，该领域集中在实现更加精准与高效的细胞疗法上。** **在更好的识别癌细胞方面**，来自加州大学旧金山分校的 Wendell Lim 团队设计了**两步正反馈电路，使T细胞能够根据抗原密度阈值来分辨目标**。具有这种基因线路的T细胞在体外和体内都表现出对表达正常量HER2的靶细胞和表达 100 倍 HER2 的癌细胞的高分辨能力。这种策略可以用于提升 CAR-T 细胞对实体瘤的识别效果。相关工作发表 Science 上\[22\]。 在调控方面，来自 Broad 研究所的 Benjamin Ebert 团队在 Science Translational Medicine 发表了一种**可控的 T 细胞疗法**\[23\]：药物来那度胺（Lenalidomide）可以使 T 细胞失活，而来那度胺和癌症抗原同时存在时T细胞才能被激活，该工程系统可以有效的控制T细胞激活的时间。同时来自北京大学的刘涛团队以及华东师范大学的叶海峰团队在 Nature Chemical Biology 发表了一种**基于非经典氨基酸的细胞疗法调控系统 NATS**，在蛋白质翻译层面对治疗性蛋白的合成进行精准的调控\[24\]。带有 NATS 系统的微囊化细胞植入糖尿病小鼠后，可以在 90 分钟内通过口服非经典氨基酸缓解高血糖症。该团队还制备了含有非经典氨基酸分子的「饼干」，实现了对糖尿病小鼠长期且简易的血糖浓度管理。值得注意的是，叶海峰团队在今年还在 Nature Biotechnology 报道了一种**基于植物光感受器 PhyA的红/远红光基因开关—REDMAP**。该系统可受波长为 660nm 的红光和 730nm 的远红光调控，具有小型化、响应速度快且灵敏度高的特点。该研究团队证明了利用 REDMAP 可在小鼠体内高效的调控胰岛素的表达\[25\]。 ![图丨含有非经典氨基酸分子的「饼干」可实现对糖尿病小鼠长期且简易的血糖浓度管理[24]](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/51a80926f3325677c589326a7c180e5f9f214298e44607194d5217fda2e7627b.png) 图丨含有非经典氨基酸分子的「饼干」可实现对糖尿病小鼠长期且简易的血糖浓度管理\[24\] \*\*基于微生物调节人体肠道或者肿瘤微环境亦是领域内正在攻克的前沿方向之一。\*\*来自于瑞士意大利大学生物医学研究所的 Roger Geiger 团队改造了大肠杆菌 Nissle 1917 菌株，使该菌株可以在肿瘤中定植并不断地将氨（一种在肿瘤中积累的代谢废物）转化为L-精氨酸。结果表明，此细菌对肿瘤进行定植后可以提升了肿瘤浸润T细胞的数量，与PD-L1在清除肿瘤方面有明显的协同作用。这些结果表明，**工程微生物疗法能够对肿瘤微环境进行代谢调节，从而提高免疫疗法的疗效。相关工作发表在Nature上\[26\]。来自哈佛医学院Francisco J. Quintana团队在Nature Medicine介绍了一种利用酵母益生菌治疗炎症性肠病（IBD）的新颖策略**。基因改造的酿酒酵母在感知肠道内eATP信号（促炎症分子）后能够分泌ATP降解酶来降低eATP浓度，从而实现对肠道促炎症分子的自我调节\[27\]。**Synlogic 公司则宣布了治疗使苯丙酮尿症的 Synthetic Biotic™ 药物—SYNB1618 和 SYNB1934（与 Ginkgo Bioworks 共同开发）的 II 期临床均显著有效**\[28\]。Synlogic 将基于 SYNB1618 和 SYNB1934 项目的临床数据，将最有希望的菌株投入到临床 III 期实验中。 此外，在2021年，复星凯特的 CAR-T 细胞治疗产品奕凯达®（阿基仑赛注射液）也成为**中国首个获批准上市的细胞治疗类产品**\[29\]。 **更精准的识别能力、更高效的调控模式正在让基于细胞的疗法成为解决疑难杂症最具有潜力的选择之一。** \*\* \*\* **04** **碳中和：驱动整个人类社会生产范式的转变** 2021 年联合国气候变化大会（COP26）的召开将全球碳中和的讨论推向了巅峰。**保护自然环境，减少碳排放已经成为全球共识。在此领域，合成生物学也在行动。** **在学术领域，中国研究团队的突破性成果—人工合成淀粉带来了生产范式的变革**。\*\*来自中科院天津工业生物技术研究所的马延和团队在 Science 报道了人工淀粉合成代谢通路（artificial starch anabolic pathway, ASAP）的设计\[30\]，实现了在无细胞系统中利用二氧化碳和氢气合成人造淀粉的重大进展。\*\*ASAP 通路利用多种合成生物学相关技术进行了设计和优化，最终由11个核心反应组成。初步数据表明该通路比玉米中的淀粉合成速度高约 8.5 倍。按照目前数据分析，理论上 1 立方米大小的 ASAP 无细胞系统生物反应器年产淀粉量相当于我国 5 亩玉米地的年产淀粉量。这种方法为利用二氧化碳中合成淀粉分子提供了新方法，同时也使淀粉生产方式的生物工业制造成为可能。 ![图丨ASAP 通路利用多种合成生物学相关技术进行了设计和优化，最终由11个核心反应组成[30]](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/9f8cc6995acc7a21e1a7300c53ff6a8a50f9959ea03afc7d66872ca30110d614.png) 图丨ASAP 通路利用多种合成生物学相关技术进行了设计和优化，最终由11个核心反应组成\[30\] \*\*另一项重要进展则是光驱动大肠杆菌二氧化碳封存技术的开发。江南大学刘立明以及陈修来团队在大肠杆菌二氧化碳封存方面的研究成果「Light-driven CO2 sequestration in Escherichia colito achieve theoretical yield of chemicals」发表于Nature Catalysis上\[31\]。\*\*该团队设计了人工二氧化碳固定途径HWLS，并借助体外催化证明 HWLS 途径的可行性并对限速步骤进行优化后，将该途径引入大肠杆菌并与自组装 CdS 纳米捕光系统进行整合。这个二氧化碳封存系统为利用二氧化碳生产增值化学品提供了一个高效的平台。 \*\*另一项进展则关注在 CO2 固定中扮演着重要角色的羧化酶。来自德国马尔堡菲利普斯大学的 Tobias Erb 团队通过理性设计和高通量定向进化开发了一种新的羧化酶—甘醇-CoA羧化酶（GCC）。\*\*GCC 与另外两种改造后的酶一起形成了新的羧化模块，可以将甘醇酸（C2）转化为甘油酸（C3）。经过理论计算，该模块可将 CO2 的利用效率提高 150%，同时降低能量需求。这为开发实现「碳中和」的生物技术提供了新的研究工具和思路。相关工作发表在 Nature Catalysis\[32\]。 \*\*在工业领域，碳中和一直是今年关注的绝对热点之一，而合成生物学领域的公司也未缺席。\*\*更多的生物基产品正在成为食物、材料、化工品的新来源。除了人造肉公司之外，生物技术碳回收公司 LanzaTech推出了由工业碳排放制成的表面活性剂，并与 Lululemon 合作打造首款使用回收碳制造的面料，而著名的运动品牌阿迪达斯正在开发用于制造鞋子的植物基皮革。 \*\*中国方面也在工业生物技术碳回收方面取得突破。中国农业科学院在一碳生物合成领域取得重大突破性进展：全球首次实现从一氧化碳到蛋白质的合成，并已形成万吨级工业产能。\*\*该技术由中国农科院饲料所与北京首朗生物技术有限公司经多年联合攻关，利用天然存在的一氧化碳和氮源（氨）大规模生物合成蛋白质（乙醇梭菌蛋白，一种新型饲料蛋白资源），大幅度提高了反应速度。 以工业化生产 1000 万吨乙醇梭菌蛋白（蛋白含量 83%）计，相当于 2800 万吨进口大豆（蛋白含量30%）当量。而利用一氧化碳合成蛋白质技术，可减排二氧化碳 2.5 亿吨，节省耕地 10 亿亩\[33\]。 在今年再创整理的麦肯锡的报告\*\*《当创新满足需求，第三轮生物材料变革如何实现成功？》\*\*中清晰地指出了在碳中和时代，生物基材料公司所面临的重大机遇： 最近来自三个不同群体—消费者、监管机构和投资者的推动导致企业采取了重大行动，这表明可能**确实存在一个可持续化学品和材料的可观且正在快速增长的市场**......在接下来的 10 到 20 年中，\*\*在材料、化学品和能源生产中利用生物学的进步可能会使全球市场增长 2000 亿到 3000 亿美元。\*\*由于企业对可持续性发展的承诺不断加快，以及生物材料帮助企业实现其目标的能力亦在增强，形势正在发生变化。**随着生物创新正在满足下游需求，化学和材料领域的新一轮生物材料变革正在展开。** **全球碳中和战略所带来的机遇正在驱动整个人类社会生产范式的转变。** \*\* \*\* **05** **新工具、新底盘、新材料：更进一步的工程能力** **合成生物学发展的关键在对细胞编程能力的提升，而驱动编程的生物工具则是重中之重。** 在今年，多种新型的生物传感器通过学术期刊发表，如北京大学陈鹏团队在 Nature Communications 报道了**首个可遗传编码的甲醛荧光探针**\[34\]；来自弗吉尼亚大学的 Hui-wang Ai 团队在 Nature Methods 报道了一种**基于蜱虫脂联素蛋白设计快速、高亲和力的荧光血清素生物传感器**\[35\]；来自于马克斯·普朗克研究所的 Gerd Jürgens 等团队在 Nature 报告了一种用于**在体内定量可视化生长素分布的生物传感器**\[36\]。 这方面的进展还有新型调控开关的开发。比如来自麻省理工学院的 Ron Weiss 团队在 Science 报道了\*\*基于蛋白质磷酸化的调控设计，此种开关可在几秒钟内响应输入。**多种元件组成的逻辑门允许在不同状态之间进行超灵敏和稳定的切换\[37\]。来自爱丁堡大学的王宝俊团队**通过开发内含肽插入图谱的筛选方法，系统性的揭示了多种蛋白质上的内含肽插入图谱。\*\*内含肽的使用扩展了用于分裂蛋白质的功能序列空间，将成为蛋白质层面调控的有力工具\[38\]。 ![图丨合成膜状细胞器可以实现正交化真核翻译的空间分离，能够在同一细胞中对不同的TAG密码子赋予不同的生物解释[39]](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/331237e2656baf55f3454b2282539d9f75c764e51766d7a89deb87f8bf2564f2.png) 图丨合成膜状细胞器可以实现正交化真核翻译的空间分离，能够在同一细胞中对不同的TAG密码子赋予不同的生物解释\[39\] 在今年，合成生物学领域还从基因组及以上层级创造了丰富的生物底盘。如德国约翰内斯古腾堡大学的 Edward Lemke 团队在**合成膜状细胞器中实现正交化真核翻译的空间分离**（Cell）\[39\]。来自代尔夫特理工大学的 Pascale Daran-Lapujade 研究团队**在酵母中将多达 44 个转录单元大小的组装出最高达 100 Kb的模块化新染色体**（NAR）\[40\]。来自日本立教大学的 Takahito Mukai 设计了**拥有三个染色体的大肠杆菌**\[41\]。来自天津大学的元英进团队则将**人工合成的染色体作为数据存储的介质**，**一次写入，长期稳定存储，具有海量数据低成本分发的潜力**（Nation Science Review）\[42\]。来自英国 MRC 分子生物学实验室的 Jason Chin 团队设计了**包含 68 个密码子的大肠杆菌，可用于在蛋白质中整合四种非经典氨基酸**（Nature Chemistry）\[43\]。同时来自纽约大学的 Stefano Sacanna 团队等使用人工无机材料，成功创建了一种**具有主动运输能力的类细胞膜人造微囊结构**（Nature）\[44\]。来自哈佛大学、佛蒙特大学的多位研究学者\*\*利用人工智能算法对 Xenobot 进行了优化，展现了运动学复制的人为设计，\*\*拓宽我们对复制发生条件、表型可塑性的认知（PNAS）\[45\]。 \*\*不仅仅是单细胞层面，2021 年更多的工具类研究成果出现在多细胞系统中，这也代表着我们对生物的操控能力进一步增强。**比如，来自加州大学伯克利分校的 Jennifer Doudna 团队在 Nature Microbiology 发表工作\[46\]，阐述了用于**在复杂细菌群落中实现特异性基因组编辑的新型工具：ET-seq 以及 DART 系统。\*\*该研究团队在土壤和婴儿肠道微生物群中结合使用 ET-seq 和 DART，对几种非模式细菌成功进行了物种和位点特异性基因编辑。**这一成果有望解决对微生物群落进行原位基因组编辑的重大挑战。** ![图丨受康普茶中菌群共生关系启发的细菌纤维素基功能材料[47]](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/ce898b4933dda45117846bee4953dbffff49a832fa565909e0f0ee067a45034e.png) 图丨受康普茶中菌群共生关系启发的细菌纤维素基功能材料\[47\] 在今年，**合成生物学领域还发展出大量更多性能优异、功能多样的生物基材料。比如帝国理工学院的 Tom Ellis 团队受康普茶中菌群共生关系启发开发了细菌纤维素基功能材料：工程化改造的酵母可以在共生培养基中分泌具备纤维素结合能力的生物活性大分子（如蛋白酶），实现了对细菌纤维素的功能定制修饰；也可以融入自主生长中的纤维素基质中，产生能够感知和响应化学与光学信号的活体材料（Nature Materials）\[47\]。来自哥伦比亚大学的 Harris Wang 研究组报道了基于蘑菇菌丝体的活性复合材料的工程设计，共生培养的真菌-细菌复合体可以形成大型、可塑、可折叠、可再生以及自修复的生物活性结构材料**（Nature Materials）\[48\]。来自华盛顿大学的 Fuzhong Zhang 团队利用快速结合的内含肽在微生物中实现了**超过百万道尔顿的肌肉肌动蛋白聚合物的生产**：该材料不仅重新获得了天然肌联蛋白的理想特性（即高阻尼能力和机械恢复），而且还表现出优于许多合成纤维与天然聚合物的强度、韧性和阻尼能量（Nature Communications）\[49\]。由加州大学伯克利分校 Ting Xu 研究团队开发出了一种**全新的可降解塑料：通过将降解酶包裹聚合材料之中，用于后续的塑料生产。只要约一周的时间，80% 的聚乳酸塑料就可以被完全降解，变成乳酸，而后者可以直接被土壤中的微生物所摄取（Nature）\[50\]。中国科学院深圳先进技术研究院戴卓君课题组与刘志远课题组合作提出一种利用细菌粘附分子发展可快速自愈的活体材料的设计思路，进一步将这种思路转化成一种普适的活体材料制作方法，并将其推广应用于全新的应用领域如智能制造及可穿戴设备的组装**（Nature Chemical Biology）\[51\]。 **新工具、新底盘、新材料的开发正在驱动合成生物学工程能力的进一步提升。** \*\* \*\* **06** **融资与 IPO ：创纪录的 2021 年** 在 2021 年初，再创的报告回顾了 2020 年的合成生物学融资情况：**2020 年合成生物学领域融资创纪录的接近 80 亿美元**。合成生物学的风险投资在 2021 年仍然保持快速的增长。在再创整理的合成生物学**Q2**&**Q3**季度的报告显示：**记录仍在被刷新，而且 2021 年将成为合成生物学有史以来最好的投资年，融资金额有望成为自 2009 年 Synbiobeta 统计开始以来所有年份的融资总和。** ![图丨2021 年将成为合成生物学有史以来最好的投资年，融资金额有望成为自 2009 年 Synbiobeta 统计开始以来所有年份的融资总和](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/799d7f2b95626c57a475050f6a0361c5b5b6ab9c50da873c542b18f90bd4f410.jpg) 图丨2021 年将成为合成生物学有史以来最好的投资年，融资金额有望成为自 2009 年 Synbiobeta 统计开始以来所有年份的融资总和 **再创在 50 期周刊中统计了超过 150 起融资事件，领域横跨医疗、食品、材料、农业、化工、环境等多种领域。其中值得关注的融资事件包括 Ginkgo Bioworks、Intellia Therapeutics、Caribou Biosciences、Motif FoodWorks 等，国内则有蓝晶微生物**、恩和生物、镁伽机器人、启函生物、**呈源生物**等大额融资事件。 **不仅如此，在2021年有更多的合成生物学企业成功上市，再创总计统计了超过 10 起 IPO 事件**，包括**Ginkgo Bioworks**、**Zymergen**、Codex DNA、Caribou Biosciences、Absci 、Senti Bio等，国内则有华恒生物登陆科创板。 **现在看来，2021 年的合成生物学投资领域显然已经以非常强势的姿态结束。从长远来看，2021 年并不会成为一个特殊的年份。当前的各种投资数据分析，合成生物学并不是一时的热度，其有很大潜力成为未来几十年一直充满活力，并不断成长的生态系统。** \*\* \*\* **07** **Zymergen ：合成生物学另一场「技术-经济」教训课程** **2021 年 3 月，首批成为合成生物学独角兽公司之一的 Zymergen 递交 IPO 申请，4 月在纳斯达克正式登陆，风光一时。** \*\*然而，Zymergen 随后迎来至暗时刻。\*\*2021 年 8 月，Zymergen宣布公司在2022年之前不会实现资金收入，首席执行官也将卸任。Zymergen 的股票在盘后交易中迅速下跌 78%，市值缩水近 25 亿美元。 \*\*Zymergen 遭遇剧烈震荡的缘由在于其核心产品 Hyaline 市场推广遭遇滑铁卢。\*\*Hyaline 是一种透明、耐用且可弯曲的生物基聚合物薄膜，可用于可穿戴传感器或可折叠触摸屏智能手机等产品。但将 Hyaline 实施到制造过程中遇到了技术问题。同时由于 Zymergen 在产品布局上具有单一性，从而导致其营收受到巨大影响。在最新的第三季度财报中，Zymergen 净亏损 9820 万美元。 **Zymergen 的此番受挫为合成生物学界提供了另一场「技术-经济」的教训课程。用生物学引领未来绝非易事。对于产品型合成生物学公司来说，选品问题是企业需要面对的核心挑战之一。** **08** **新冠疫情：mRNA 疫苗与合成病毒** \*\*2021 年的标志性事件是全球大规模开始了新冠疫苗的接种工作，其中 mRNA 疫苗成为主力军之一。\*\*虽然疫情反复，但 mRNA 疫苗在现实世界中展现了较好的效果，其作用正在得到广泛的认可。同时，各公司在mRNA疫苗的商业赛道上竞争火热。辉瑞与 Moderna 先后拓展了自己的 mRNA 疫苗产品线，在流感病毒、HIV 病毒、癌症等领域中布局。**中国 mRNA 疫苗企业艾博生物也在今年融资总计超过 10 亿美金，成为关注焦点。** \*\*在此领域另一个值得关注的事件是 mRNA 疫苗序列设计遭「破解」。\*\*2021 年 3 月 23 日，来自于斯坦福医学院以及退伍军人事务部帕洛阿尔托医疗中心的研究人员在 Github 公布了 BioNTech /辉瑞 & Moderna mRNA 疫苗的详细序列。在这项报告中，RNA 疫苗来源是接种后留在小瓶中的小部分疫苗的废弃物，并在 FDA 授权下进行了研究用途分析。 ![图丨BioNTech/辉瑞公司的BNT-162b2疫苗。虽然包括完整的编码区域，但由于测序和组装的方法的的限制，可能缺乏一些RNA的末端序列](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/eb113f67042212a8e232dac19530f84305ba2ee738bf901ad5d113bda3497552.png) 图丨BioNTech/辉瑞公司的BNT-162b2疫苗。虽然包括完整的编码区域，但由于测序和组装的方法的的限制，可能缺乏一些RNA的末端序列 **SARS-CoV-2 起源的争论也同样持续引发对合成病毒学风险的担忧。2021 年 1 月，来自德克萨斯大学医学院的 Pei-Yong Shi 团队在 Nature Protocol 发表了工程化改造改造新冠病毒的实验细节**\[52\]。该文章详细描述了改造新冠病毒的细节，包括 6 个实验步骤以及对应的所有菌株、试剂以及仪器等等。作者称，这项工作将使来自不同研究背景的研究人员能够掌握反向遗传系统改造病毒的方法，从而加速 COVID-19 研究。\*\*但是这项研究在社交平台也引发了众多学者担忧。\*\*2021 年 10 月，Nature Biotechnology 邀请了众多学者和一位生物黑客严肃讨论了病毒合成的诸多关键问题，包括过去十年内 DNA 和病毒合成的研究进展、在实验室以外制造合成病毒的可能性以及有多少构建合成病毒所需的工具公开可用等\[53\]。 一方面， 实验室病毒合成技术的开发与试验将有利于全球不同领域的研究人员通过序列快速拿到不同的突变株，从而加速疫苗开发和辅助治疗手段的研究。另一方面，实验室安全监管问题和生物恐怖主义的潜在威胁也令大家忧心忡忡。**未来我们面临的问题将会是如何提高公众对合成生物学的认知，并对涉及安全性问题的学术或商业研究进行谨慎评估和严格监督，同时建立强大的公共卫生基础设施以便快速响应和规避风险。** \*\* \*\* **09** **iGEM 2021：中国队伍闪耀全场** 作为合成生物学领域最重要的竞赛，国际遗传工程机器大赛（iGEM）至今已经走过了 17 个年头。**在 2021 年 iGEM 全球决赛当中，来自中国地区的 153 支团队一共摘得 82 枚金牌，43 枚银牌，21 枚铜牌。中国地区团队在本科生和高中组中共有三支团队跻身于最终决赛名单 Finalist，并且 LINKS\_China 团队最终获得高中组冠军。此外，还有 13 支中国团队脱颖而出摘得单项世界冠军，研究生组、本科生组和高中生组共有 13 支中国队伍入围各组别的世界前十。** ![图丨共有 13 支中国队伍入围各组别的 iGEM 2021 世界前十](https://storage.googleapis.com/papyrus_images/37c4aafa30f929adff0406462b79dfcfb969b011932822449173dbb9df218d5c.png) 图丨共有 13 支中国队伍入围各组别的 iGEM 2021 世界前十 **iGEM 在过去十多年的合成生物学推广和教育中做出了显著的贡献。iGEM的参赛队伍已经累计近 3000 支，而参赛人员也超过了 5 万人。在 iGEM 今年发表在 Nature Biotechnology 的报告中\[54\]，在过去的十多年里，已经有超过 100 个与 iGEM 项目相关的学术成果在期刊发表。论文中提出：「随着 iGEM 的进一步成熟，我们预计它将继续与合成生物学一起，通过合成生物系统为可持续发展带来新的力量。」** \*\* \*\* **10** **大国发展与竞争：合成生物学成为焦点** 在2021年，刚刚上任的拜登政府迅速筹备了新一届科学委员会，其中包含了 Eric Lander（Broad 研究所所长，人类基因组计划首席领导科学家）、Frances H. Arnold（Caltech 教授，诺贝尔化学奖得主，定向进化奠基人，合成生物学领袖之一）以及 Francis Collins（人类基因组计划领导科学家，现 NIH 主席）等多位顶级科学家。 **在写给 Eric Lander 一封公开信中，拜登提出了五大问题，询问未来美国如何在科技上确保领先地位，并提到中美合成生物学等领域的未来竞争。从拜登的公开信中可以明显感觉到，新一届美国政府将与中国在科技上产生更多的正面竞争，而合成生物学将是竞争的关键领域之一。** 随后美参院通过《创新竞争法案》。该方案计划在未来五年内，将 2500 亿美元投入科技产业与发展，并提及「美国国家科学基金会将促进超级计算机、先进通信、生物与医学技术、基因组学与合成生物学等领域的研究，预计上述领域将在四年内获得 262 亿美元的资助。 \*\*在中国，合成生物学的发展也正在加速。深圳、天津、上海等地已经在形成研究中心和产业集聚。\*\*其中以深圳为例：以中国科学院深圳先进技术研究院、深圳市工程生物产业创新中心为依托，深圳正在着力打造全球合成生物学研究与产业中心。在创新方面，中国科学院深圳先进技术研究院合成生物学研究所团队承担建设了深圳合成生物学创新研究院，聚焦合成生物领域「从 0 到 1」的原始创新和「从 1 到 10」的关键核心技术研发。在产业方面，则以知名的「楼上楼下创新创业综合体」和「产学研共用大设施」为主要核心，推动合成生物产业生态建立。在人才培养方面，通过打造开放交叉合作的平台，深圳汇聚了国内外合成生物学领域青年骨干及海内外领军科学家。在教育方面，依托中国科学院深圳理工大学（筹），设立全国首家合成生物学院，夯实合成生物学领域原始创新能力，助力合成生物产业可持续发展。 **总之，生物制造已然成为大国发展的新契机。中国正在拥抱最好的合成生物学发展机遇。** \*\* \*\* **来源丨**再创 --- *Originally published on [生辉SynBio](https://paragraph.com/@synbio-2/2021)*