如果尖锐的批评完全消失，温和的批评将会变得刺耳。

如果温和的批评也不被允许，沉默将被认为居心叵测。

如果沉默也不再允许，赞扬不够卖力将是一种罪行。

如果只允许一种声音存在，那么，唯一存在的那个声音就是谎言。

https://opensea.io/assets/0x495f947276749ce646f68ac8c248420045cb7b5e/59805758506586996075375742538976792690993516300416711822338463996956368699393/

简单记录一下，上海近期的宣传口发生的一些事情：

2022年3月上海政府辟谣轨迹

《华亭宾馆隔离点新风问题导致大灾难几百例阳性泄露》官方:辟谣。答案:是几千例。

《曹阳小区老年队集体阳性》官方:系谣言。答案:是整个街道老年队都得了。

《方舱在建造了》官方:谣言。答案:已经建好了。

《交大阳性》官方:辟谣。答案:官方说的是徐汇交大，结果是闵行交大。

《浦东有8000例》官方:辟谣。答案:不止八千。

《封城》官方:辟谣。答案:先封浦东在封浦西。

2022.04.01 理性假设？

被公众消息轰炸到information self-lockdown，那就在这里偷偷写一些会被封禁的东西吧。

👤个人对于上海此次爆发的疫情应对略有微词，故在此简单梳理一下逻辑

面对Omicron变异株，应鼓励让无症状的/轻症患者自己康复，居家隔离12天以上至传染性降低。合理调配医疗资源，全力保障中重症患者的诊疗救治。急救资源留给老人儿童及新冠高危人群。 上海之前哪里做错了，就是错在把大量医疗资源浪费在隔离患者，隔离无症状/轻症，导致医疗资源错配。如果上海的医疗资源都不够的话，全中国没有一个地方是够的！ 不管北京怎么想的，但是医疗资源是急需资源，永远应该用在最需要的地方，而不是浪费在无谓的核酸检测和无症状/轻症隔离管理上！

如果上海现在是把95%的医疗资源（包括后勤和科研人员）都用在了核酸检测和隔离上，那么这个资源分配是不合理的。没有留下足够的医疗资源储备保障危中重症患者的诊疗。何况无症状/轻症患者在隔离点并没有得到合理的诊疗和救治。那么拉到方舱/隔离点去治疗就真的比患者有条件地居家自我隔离更有意义吗？

假设Policy-maker是有科学理论支持的理性人，那么他们全力保障无症状/轻症患者的目的是为什么？因为这些人相对更年轻，更健康没有基础疾病吗？如果说全力保障无症状/轻症患者的救治，而忽视了其他基础疾病人群的诊疗，是否可以说明policy-maker把其他带有基础疾病的人群优先度降低，less priority than citizens？那这样大范围的劳命伤财为的是什么，答案指向政体性质。如此一来，目前omicron的隔离措施便是服务于政治目的，而非临床目的。社会稳定的需求值得花费更多的金钱时间与精力。如此一来，反复博弈的政策变化人员流动也有了它的答案。

但我后来发现，万一假设错了呢？Policy-maker是有科学理论支持的理性人，吗？

哈哈哈这世界可真有趣。

我可真的佩服鲁迅先生

愿中国青年都摆脱冷气，只是向上走，不必听自暴自弃者流的话。

能做事的做事，能发声的发声。

有一分热，发一分光。

就令萤火一般，也可以在黑暗里发一点光。

——不必等候炬火

此后如竟没有炬火，我便是唯一的光。

2022.04.02

暂停乌托邦

时间也有相对论，有时候感觉很快，有时候感觉很慢。隔离看天的时候感觉很慢，回想起昨日下楼核酸排队又感觉很快。自由的空气多呼吸一秒都觉得是快乐的奢侈品。今天又是暂停静态管理的时间，我有时候在想管理者们是不是都很喜欢看时空穿梭的小说。这个世界上存在一些超能力者，可以暂停时间，而等到时间重启的时候一切又都恢复如初。暂停的时间就如同被时空小偷偷走，没有留下存在过的痕迹。可是真的能够如此吗？暂停的经济，暂停的老弱病残孕，暂停的社会民生，暂停的人就不会在暂停的时间中感受到饥饿和悲伤了吗？那一定是暂停着的乌托邦吧。

人生马拉松

和高中好朋友聊起天，想挖掘一些人脉用到工作上。但发现当年的同学们都陆陆续续走上了自己的道路，过着自己的人生，竟无一人留在上海。心内悲凉之时亦有微小的自傲。凭着十年努力走进了这座城市的我，竟已傲立船头，用持续不断的努力慢慢地超越了当初成绩比我好的同学们。但也不免有些埋冤，希望同学们更努力些，早日让我与荣有焉。

“就好像是在跨台阶登楼，有的人一开始跨的很大走的很快，但他到了自己想去的楼层以后变停了下来；而有的人像你，一开始跑不起来但是一直努力地跨着台阶，一层一层，结果就登上了更高的层楼。

但每个人都有他的方向和要去的楼层，当他知道自己想去哪层的时候，也许电梯会为他停下。”

人生就如同一场马拉松，有好几个十年要跑，一个接一个。一晃眼，已经成为十年前那个高中生眼里的大人了。成为了当年的她心中的大人模样，但是生活有更快乐吗？知道下一个十年，路在何方了吗？生活里不断有问题浮现，希望我可以一直拥有持续应对变化的心态和能力，在成为更好的自己这一路上保持奔跑的速度。

2022.04.03

当一项公共卫生事项的机会成本远超现有方案的执行成本，那它的支出对于公共卫生来说就是不合理的过度支出。那人们为它付出成本的原因应该从更深层次去寻找，比如国家大义，比如社会稳定，比如地缘政治的需求。这些见仁见智的需求是否需要如此成本的支出支撑？这个答案可能要从历史长河中去寻找。什么时候可以让政治的归政治，科学的归科学，医学的归医学？

请问你觉得麻雀是一只害鸟吗？在1958年，国务院发出《关于除四害讲卫生的指示》里它是的。很多时候，历史的后来者会告诉我们答案正确与否。但是在其中的人，如果可以，请你保留自己思考与发声的能力；如果不可以，希望你不会成为那个被祭奠的求知者。

从古至今，太阳底下都没什么新鲜事。中华民族的历史煌煌五千年，文明与历史螺旋上升。而那些历史告诉我，人民并未从历史中学到什么经验。

如果历史只是机械地重复过去，那么以往的任何转变都不可能发生。

——基辛格《论中国》

而政治，不是我等屁民可以妄议的，交给历史吧。

2022.04.04

最近很火的一个韩剧叫《25，21》，讲述的是几个年轻人的青春故事。一开始看这个剧是因为罗希度女士也同样热爱着击剑

‘我也焦虑得快要疯掉了，但我喜欢击剑，我就是喜欢。虽然我现在在低谷期，但我在击剑上有天赋。’

因为拥有同样的热爱，在同样的焦虑得快要疯掉的低谷期，看见这部剧，仿佛跟白易辰一样找到自己生活里的小太阳。最后的结局也可以理解，两个人还是各自走向了更好的人。

对希度和易辰来说，爱情是他们生活里的救赎，是希望的光。但希望的光让两个人都变成更好的人，却无法保证两个人在一起的更好。那么分手也必然不是一个意外的结局。对于希度来说，因为我爱你，所以我希望我的爱能够让你变成更好的人，能够支撑你走过黑暗的艰苦岁月。如果我的爱不再能够为你提供能量和助力，反倒成为你在困难时感觉抱歉的负担。那这份爱就失去了它原本的意义。

所以我爱你，我会永远祝福你在成为更好的人的路上越走越远，哪怕这一路上没有我也没关系。而我也会变成更好的人，才不算辜负这份爱情。比起谈恋爱要在一起这件事，更重要的是能够互相支撑起对方的生活。比起在一起的时候，哪怕不在一起的时候，两个人能互相成为对方的力量，才是最重要的一点吧。

虽然我不是很好的人，但也希望拥有一份很好的爱情。深情不及久伴，厚爱亦需多言。

希望爱我这件事，也能让人成为更好的自己。

2022.04.05 太阳照常升起

躺在床上一整天，断断续续地跟家人朋友们聊天问好，很好地维持了情绪稳定。

其实很多人对于清零还是共存的防疫政策都没有什么太多的理解，更遑论科学的立场。

清零就真的好吗？共存就真的好吗？不是的。是要看什么时候情况如何，才能决定当下最优选择。我只希望流行病学家在统计新冠死亡率的时候，能和社会学家一起，将那些“因为新冠失去护理人员而不幸身亡的人”，“因为护工需要隔离而无人照护的老人”，“因为快递停运静态化管理而无法从北京拿到药的肿瘤患者”，“因为密接隔离而无法照顾自己刚出生的母亲”。将这些死亡的直接原因和社会因素放在一起做regression analysis，以便告诉后来者一个真实的历史，防控措施背后的代价是什么。

愿意放弃自由来换取保障的人，其最终既得不到自由，也得不到保障。——哈耶克

不过很多事，我们思考也无济于事。不如看看海边的太阳，日出日落。

不管人类社会发生了什么，太阳永远照常升起。

2022.04.06 上海魔幻现实主义文学

最近的日子真的非常非常具有戏剧张力。现如今的上海，只需诚实地记录下每天发生的事情，便足以成为当代魔幻现实主义文学的弄潮儿。

让我说说最近发生了什么事吧。

第一件事，上海有透析老人因小区封控无法出门，120和社区人员无力管控，最终老人于家中去世。

第二件事发生在浦东。因为主人需要被转移去隔离，在主人因家中没有狗粮了，把狗子放生去找吃的，而被志愿者打死。央视网评“隔离宠物狗被扑杀”，别拿别人的宠物当畜生。

第三件事发生在长宁区。因保姆密接需隔离，98岁老人或将无人照看，而剩的药只够两天。后长宁区回应，“不会让老人独居，目前由保姆继续照顾。”

第四件事，清华一校友归国创业期间，因病在床需护理精细照料（例如吸痰，机械通气），在家属被强制隔离后，因无人看护窒息而亡。

第五件事，上海一女子因忧耳疾老父，托外卖小哥从虹口区送饭菜至青浦区。为感谢小哥27公里的深夜折返，女子为其充了200块话费已作感谢。后该女子因被网暴而跳楼。

第六件事，3月22日，财联社电报辟谣“国务院督查后，上海封城7天，并不建议广大市民抢购囤积食物。”然而到今日，未及时囤积食物物资的人频频因无菜无粮而申报无门。

第七件事，初中政治老师得知我身处上海后特来慰问，并友情提醒我，“不要随便发声，尤其是你们年轻人，要懂得保护自己。”因为众所周知的原因，当你需要把发声当作一个可能引来不幸的危险举动，你就明白了为什么某些国家的言论自由排名甚至落后于非洲国家。

第八件事，中国疾控中心首席专家解读omicron变异株的死亡人数超过delta变异株。让数据说话，为历史正名。

当所谓的谣言逐渐成为了真相，那辟谣的真相就成了谣言本身。

2022.04.07 凤凰山

欢乐欲与少年期，人生百年常苦迟。

白头富贵何所用，气力但为忧勤衰。

愿为五陵轻薄儿，生在贞观开元时。

斗鸡走犬过一生，天地安危两不知。

——王安石《凤凰山》

深夜为所谓的谣言和辟谣的所谓真相奔走。

“那就是造谣武警，明明是解放军！你指鹿为马，你造谣生事！”

关于社区团购这件小事

如果因为团购的物资有可能会因为物流过程中产生物理接触而携带病毒，可以采取预防措施例如酒精消毒、表面清洗之类。但是简单地叫停团购并不能真正地起到什么作用。

虽然有部分团购是国难财，贵且有价无市。但是如果停了团购，政府真的能保障好每个人都吃上饭吗？能的话，我完全不介意停掉团购这种发国难财的行为。但从60年代的计划经济，到80年代的改革开放。我们到底是因为什么才改革开放的大家心里没数吗？

2022.04.08 贝叶斯最优概率区间

已知确诊标准：

1/病毒核酸阳性；或者2/未接种疫苗者IgM IgG抗体阳性；

已知确诊病例临床症状：

轻症患者可表现为低热，轻微乏力，嗅觉味觉障碍，无影像学肺炎表现。

已知轻型病例治疗方案：

隔离为主，加重后至定点医院治疗；或加中药：寒湿疫方。

已知轻症接触隔离标准：

阳性确诊检测连续两次复核至阴性CT均大于等于35。

求解：在重症率为99.99%的情况下，以贝叶斯定理推断上海清零时间的概率分布

2022.04.09

今天小曹吃了什么？一杯咖啡，一片吐司，两个蛋，一杯牛奶，一个苹果，一块牛排，两个青枣，几颗巴旦木和一些葡萄干。

社区团购的牛奶，苹果，橙子和鸡蛋都到啦～京东开放了物流之后，也立马下了34个单，等着配送。补完这波库存以后，应该还能好好活到月底吧。随着全国高速相继封路，物流供应链难以为继，就提醒各地的朋友囤货早做打算，以免发生上海这样的惨剧。

2022年4月，恍恍然如2020年4月，活在其中却未见有何不同。因为凡事做好了最坏的打算，所以还算幸运地在家生活至今。但我觉得很可悲的事却在于，我那么多最坏的打算，最不幸的预期正在一一实现。虽然上海正在跌落谷底，但当它跌无可跌的时候，无论往什么方向都会是上升。

得意时须多做事，失意时须多读书。

哈耶克的书还是需要多看看，时间不够的话，看一些摘要也是可以的。 

Web3.0

作为团购的团长给小区内最后100米辛苦的保安队长募集打赏，花费了巨大力气在沟通操作上。一些爷叔姨婶对于web2.0的操作还是不明不白，不清不楚，事事小心询问，让人心酸的同时也觉得时代抛弃他们太快。在Web3.0，这个打赏操作就是DAO的donation。一个合约地址就可以完成，用上gas fee 全世界都清晰记录着每一条records 的hash value。不过倒是让我理解了donation和pre sale的奥义哈哈哈哈。Every experience matters! 每天学习多一点！

在twitter上发现了上海青NFT——今天最大的快乐，明天等它一个Whitelist，free mint哈哈哈

2022.04.10 Stay Foolish/Stay Hungary

这就是一个狼来了的故事

3月底告诉大家要囤粮，大家说相信ZF。4.5就能解封还有物资派送，那现在4.10了你饿吗？

3月底提醒大家会有人因此饿死，病死，穷死，走投无路求告无门。

有人问，哪里有人死了？现在4.10 饿死病死的人你数得过来了吗？

方舱隔离密接转运的人无法发声，封号禁言，你置若罔闻。第一次不是你，第二次也不是你，第三次是小区隔壁栋的确诊，第四次是小区内的密接，那第五次呢？第六次呢？第…次呢？

现在你旁观缄言，等轮到你的时候，还会有人替你发声替你转发替你分担吗？

覆巢之下 安有完卵？

我就问一个问题：如果你现在确诊密接了要被拉去浦东方舱但方舱没有建好你只能在转运大巴上，你能做什么？

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有人问我为什么这么失望，因为我曾经对上海有过希望。 

历史总是具有惊人的相似性。

所谓历史，都是胜利者的告居民书。

幸存者的只言片语若能留下便已是万幸尚存的野史。

我希望在大家陷入宏大叙事不可自拔之时，也要记得不要失去对个体遭遇的最基本的怜悯和同情。

是什么原因导致？其实我也说不上来，是和平太久导致我们已经忘记了战争吗？那倒也不是，2002年之后的地区冲突反复不断，海湾战争，伊拉克/以色列/塔利班等地缘冲突不断发生。是因为没有发生在我们身边吗？可是这次俄乌战争也没有发生在国内啊，在距离一个亚洲之远的地中海边缘。

那你慌张什么呢？

可能是因为一个二十多岁的年轻人满怀热血却沉默在现实的无力上。

It’s not an end. But it’s the beginning of the end.

这两天热爱看《二十五，二十一》，起因很简单，因为罗希度女士说，

「我也焦虑得快要疯掉了，但我喜欢击剑，我就是喜欢，虽然我现在在低谷期，但我在击剑上有天赋」。

我也爱击剑，我没法拒绝一个跟我热爱同一件事物的女生。虽然她打的是佩剑，而且天赋也比我好很多，但我是打花剑的⚡️闪电少女。而且我也焦虑得快疯掉了。

隔离在家已经半个多月了，从起初的浑浑噩噩度日到现在勉强能安排和规划好日程。于是在周五晚上开始放纵自己，打开剧，一边播一边拿着我的新剑把练手上动作。

希度作为热血少女漫女主，真的成功让因为隔离在家没能去练剑的我一点点地摆脱了那个低落的心情。

可能很多人会喜欢那个长成大人模样的白易辰，从破产贵公子抗起压力走进社会成为名副其实的大人，但我更喜欢那个在黑暗生活中为他带来一丝快乐点亮一些光的希度少女。她是黑暗生活里的救赎，让他找到生活的指引，是重新点燃希望的烛光的那簇火苗。

真的很喜欢这样的爱情。一份好的爱情，能让人看到希望，找到变得更好的动力，温柔而坚定地一直陪在身边。

我理解的「谈恋爱」这件事，不只是为了休息日能一起去哪玩，那只是附带的东西罢了。[互相支撑着对方的生活」才是交往的本质。

比起在一起的时候，倒不如说在不能在一起的时候， 两人互相能成为对方的力量。这才是最重要的一点。

它是让人在工作很辛苦的时候，只要想起对方的脸，就能再努力一把的力量。

它是在自己快要败给其他人的诱惑的时候，只要想起对方的脸，就能纠正自己的感情，下定决心“还是回家睡吧”这样的力量。

它是能成为在自己房间乱糟糟的时候，只要想起对方的脸，就能决定“还是整理一下吧”的原动力的力量能互相给予对方“在看不见的地方让自己的生活变得丰富”这样的力量，这才是“交往”。就算不在一起，但却能带给自己仿佛在起时一般的存在感的人，这才是“恋人”。

从今年初开始，我就莫名地开始焦虑，一点点陷入那个自我怀疑的泥沼。因为觉得自己不够好，觉得自己不够努力，觉得自己放纵太久而没有密集地成长。2月到3月的焦虑情绪持续变得糟糕，于是让自己处在一个忙碌的状态，用很多事情去填充自己的情绪黑洞。直到有一天跟好友聊起天来说，

Me：最近心绪不宁，因为很多外面的事情影响到了情绪起起伏伏，非常心烦。好想跟美女姐姐谈恋爱啊

好友：是弟弟不香了么，还是看上了谁？

Me：也不是，主要是在身边可以美女贴贴。

Me：我会喜欢的，也就是黑发的自己。

好友一阵爆笑以后并不想继续理我。

在那个时刻，我才发现，其实我喜欢的还是自己，或者说是跟我长得很像的好看姐姐。但悲哀的是，我没有办法100%接受自己，和姐姐外表下那个严重情绪化的小女孩。

如果有人问的话，你的内心的小女孩几岁了？

我可能会回答，她10岁了。

那她需要什么？

她需要很多很多的肯定和很多很多的爱。

那她还需要什么？

她需要很多很多的陪伴。

在3月初，因为过于难受，在深夜打了车去找好友喝酒。这可能就是我，在这样一座车水马龙大都市里的微弱归属感——在深夜能找到一个陪我喝酒聊天的人和一片温暖空间。很感谢她，愿意为了我而尝试留在这座城市。

虽然明白一些道理，但要过好这一生还是需要经历和许多努力。

要做一些正确的事，要走一条前行的道路，而不是走一条简单的路。

要原谅自己是一个不太完美的人，也要努力成长为一个每天都在变好的人。

要接受自己犯的错误，做错的事情说错的话，正是这些才让你更快地成长。

我希望每一个人认识我的人，喜爱我的人，陪在我身边的人，都能够不断地见证我的成长。

深情不及久伴，厚爱亦需多言。

所以在看见《25，21》之际有如此多的感动，不仅仅是它出色的表达和稳定的感情输出，更是在合适的时间满足了我的情感需求。

希望自己这一年可以继续帅气地成长，一往无前地走在更好的路上。

那就祝看见的我们，被鲜花簇拥，看星空璀璨，热烈且自由，赤诚又勇敢。

就疫情本身的情况而言，我们需要考虑的是现存流行的变异株-奥密克戎大范围流行后的一些数据。

国内目前确诊242929，重症为8，重症率为0.030%，累计确诊397910，累计死亡9482，死亡率为2.38%。在这个累计死亡的情况下，我们同样需要考虑，9482死亡病例中香港死亡3993，台湾死亡853，湖北4512（武汉3869）。对比国际情况，累计确诊452,201,564，累计死亡6,029,852，死亡率为1.33%。现在国内的死亡率相对全球来说是非常高的，造成这个数据的原因有很多，在具体多因素分析结果出来之前很难说。

目前我国的死亡率在哪里呢，我结合全球的数据-累计死亡率做了一个趋势图。而全球移动平均线是在1.4%左右。大陆的累计死亡%用黄色的点在图中标出。相对比全球趋势来说，我国的相对死亡率之高达三倍。

与此同时，国内治愈率一直较好地维持在90%的水平上，但在2.21之后开始下跌。2.21 之后发生了什么呢？新确诊病例的快速上升，香港的现有确诊227451，已达到累计确诊259387的87%。说明香港近期的疫情对数据的影响相当大。而且这反映出来的医疗资源因各种原因引起的缺乏显著了影响到现有病例的治愈及康复情况。

而对于实现群体免疫，是指在人群范围中能一定程度上完成疫苗免疫接种在人群中形成抗体免疫。但对于新冠来说，要达到群体免疫的所需的疫苗接种率暂未可知。一些流行病比如脊髓灰质炎的疫苗接种率为80%，但麻疹则需达到95%。截止3月5日（中新社），我国疫苗接种率已完成87.6%。第三针加强免疫接种为40.7%（仅针对18岁以上的人群）。而根据我国现状，18.6%的儿童暂未完成疫苗的接种，18.9%老年人群里的基础免疫接种率小于80%。

3月以来的大规模病源多为老人和小孩。如果说群体免疫会是这场大流感的终点，那么我们想要达到这个终点之前还有不短的路要走。同时要结合我国现有国情考虑要达到群体免疫的实际操作以及可能遇到的问题还有很多-包括医疗资源的分布在疫情期间的分配和再分配，如何避免医疗资源在慌乱情况下的资源挤兑所造成的医疗效率降低都是值得探讨的问题。

那么我们再来看一下中国现在的医疗资源情况，

WHO 推荐的医生人口比(doctor population ratio)在1:1000。好消息是我们现在达到了3:1000（数据来源于国家统计局，结合google上 physician density的趋势测算，这个3:1000的数据是合理且符合逻辑的）。

年末全国共有医疗卫生机构103.1万个，其中医院3.7万个，在医院中有公立医院1.2万个，民营医院2.5万个；基层医疗卫生机构97.7万个，其中乡镇卫生院3.5万个，社区卫生服务中心（站）3.6万个，门诊部（所）30.7万个，村卫生室59.9万个；专业公共卫生机构1.3万个，其中疾病预防控制中心3380个，卫生监督所（中心）2790个。年末卫生技术人员1123万人，其中执业医师和执业助理医师427万人，注册护士502万人。医疗卫生机构床位957万张，其中医院748万张，乡镇卫生院144万张。全年总诊疗人次[70]85.3亿人次，出院人数[71]2.4亿人。

这意味着什么呢？简单来做个算数吧。

在全国人民这个基数上，一个医生要负责330.8个人，一个护士要负责281.4个人。而去年一年的诊疗人次比达到平均一个医生看199.7个人，一个护士负责169.9个人。这个工作量已经非常大了。，而且根据诊疗人数简单推算，去年一年国内每个人平均去看了6次病。

如果按照新冠疫情这个情况，老年人又都是高危人群，那么如果我们把所有的医生都拿来救治老年人呢？平均一个医生需要看62.6个老人，每个护士也要照顾53.3个老人。

在相对理想的医疗体系里，重症患者：医患比是1:2；轻症患者：医患比是1:5。

而这个数据在疫情严重的时候，就是我们所说的医疗资源严重挤兑。

那么再来看，从全球角度来说，大部分国家已经躺平摆烂，可以抄作业的有哪些呢？

先来上数据，在确诊病例足够多的情况下，有相对较低的累计死亡率，远超均值的累计治愈率可计入考虑。

印度，法国，英国，土耳其，意大利，西班牙。

Now it is not the end, it is perhaps, the beginning of the end.

希望永远在前方。

Where one stands depends on where one sits.

一个人在什么位置上就会接收到属于这个位置的信息，位置越高，接收到的信息越多，能做的决策越多，那么势必要求ta在做决策之前考虑完善。

这个完善包括了决策的完整，决策前的利害分析，决策的plan A/B/C，每个plan所对应的优劣分析，针对性提出的可行性假设以及在过程中可能发生的风险，如何控制；如果控制不了，那么将承担的后果是什么，这个后果是否在你能承担的底线中。如果不能承担，那么这就不是一个决策，是你上的一次赌场。你是在用你不能承担的风险去赌一个概率，实现你想要的目的。

写到这里，就会更深刻地理解为什么金融投资的朋友们这么喜欢玩德扑。

概率计算，风险博弈，相对来说极小的成本代价，让每个人都拥有上牌桌的机会。

很多事情不是非黑即白，更多的问题在于想清楚你想要什么，这决定了你的战略方向和部署。而剩下不同的执行计划都是战术上的调整，这些战术调整的目的应该都是一致的，为了最终实现你的战略成果。

那么有的朋友就要问了，如果说只能由屁股决定脑袋的话，那些想要上位的屁股应该怎么办呢？

在没有掌握到该位置上的信息资源之前，能够做的无非是：

• 1/ 提高自己逻辑思维的能力，strategic thinking，学会去找到战略思维的方向；

• 2/收集信息资源的能力；

如今互联网上的信息太多，只有你找到了看不懂的信息而没有无法找到的信息；那么结合第一条，当你不知道自己需要什么信息的时候，你就无法对相应的信息和来源做出甄别。

• 3/不断地模仿，预测，验证，review，结合实践不断地修正自己的知识系统和框架。

你的眼界见识和思考，就等于在为你所有的知识描画稿的边界，边界越大，能往里填的东西就越多。等你发现有新的知识or信息在挑战你的知识边界的时候，好消息！恭喜你，只要你吸收了它，你的知识边界就又会扩大一点。就好像我们小时候玩的贪吃蛇，每吃掉一粒，尾巴就会变长。但是贪吃蛇会被局限在游戏里的那个小框架里，但我们不会，星辰大海都是做梦的地方。

再多说一句，当你想要从A升职到B层，与其用自己的换位思考能力去思考，如何才能做到B？还不如直接去问B的上级C，你想要一个怎么样的B？然后对比现在的自己和C想要的B的差距去调整。

请注意，这里调整只针对于普适性的能力提升而不局限于职场站位和社交形象管理。很多公司里针对manager这个岗位的能力要求是跟行业内同岗位的能力有所出入之时，请注意甄别必需和普适性没有那么强的能力requirements.

Foreword

10Feb2022，FDA ODAC召开了对于信达礼来ORIENT-11 试验批准的会议。整个朋友圈的医药人都被刷屏了，作为第一个用单一国家试验数据的PD-1试验在FDA叩响的敲门声。本文只阐述一些会议中讨论的问题及其对后来者的借鉴意义，谨代表作者个人观点，不涉及任何商业利益。考虑到作者的经验资历，如有表述不当的地方，也请各位评论指教，谢谢。

Key Takeaways

FDA指出ORIENT 11 trial在BLA中存在的主要问题如下：

• 1/不恰当的试验设计导致受试者不够代表性 inadequate study design leads to participants are under representative;

• 2/使用了PFS作为主要终点，而不是OS作为主要终点；

• 3/sintilimab所治疗的NSCLC并不是目前市面上无法满足的用药需求(unmet need)，所以不符合regulatory flexibility适用的条件；

• 4/试验中的数据不能使用于美国人群及美国标准的治疗方案 data is not applicable to represent US population & not addressing the SOC (standard of care); 同时提出RCT中的研究者并没有被FDA认证且FDA无法认证他们做RCT的能力 (cannot recognize their competence);

• 5/申办方提出的额外试验无法解决FDA 现有的考虑（proposed additional study design cannot address the concerns of FDA);

• 6/试验过程中的ICF没有根据最新的指南更新，受试者的知情权没有被合适的保护（inadequate ICF cannot address the consents of participants);

Possible suggestions

基于以上这些问题， FDA在panel discussion的时候也提供了一些may possible thinking or suggestions：

• 1/在试验设计角度应该考虑到受试人群的适用性；

• 2/ 在试验设计就考虑comparator arms；

• 3/尽可能去well-representative participating population；

• 4/考虑用statistical 角度设计两个endpoints的双向设计joint use；

• 5/鼓励使用MRCT，增加受试人群的多样性。

Author‘s comment：

撇开商业利益和民族情怀，这件事本身就像是 “ 相似三角形定理只能证明两个三角形相似，但不能证明两个三角形全等。“

这里引用Dr. Nieva的一句话

“FDA的存在不是为了determine trial程序正义，而更应该侧重于trial的科学性；FDA审核一个药品上市并不应该考虑市面上已经有多少相同相似疗效的药物，而是只应该考虑评审药物本身是否安全与有效”。

Contents & Details

因为此项会议公开直播，所以视频原文链接🔗 https://www.youtube.com/watch?app=desktop&v=AOD1JCsCHdU

FDA 官网相关材料链接🔗 https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/february-10-2022-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-02102022

Innovent/Eli Lilly (simplify as IN/EL) 逻辑：三条相似性，作证sole foreign data quality的similarity， PK不影响人群ethnicity，试验结论可迁移适用；

FDA逻辑：但是 ‘相似三角形定理只能证明两个三角性相似，但不能证明全等’。

IN/EL: -> data support approvability

• 1/ participants are representative

• 1.1/benefit/risk profile establishment

• 2/ Site/PIs experienced with MRCT

• 3/ ICF update

• 4/ Regulatory Flexibility (data applicability)

IN/EL highlights:

PK/PD 对population ethics/disease characteristic的影响不大 （被FDA驳回，不符合US population的ethics/demographic characteristics）

对NSQ NSCLC的diagnostics & treatment 有timeline delay，delayed update in project process ，所以选用了PFS 而不是OS***（被FDA 驳回，OS非primary endpoint，其他之前或者之后的trial都采用了OS作为primary endpoint，ORIENT-11只用了PFS，且没有采集分析OS/ORR/DOR 等数据）*** 作者对于PFS和OS的适用情况不熟悉，故引用一位朋友的见解

“关于OS和PFS，在免疫治疗出现之前，一线NSCLC使用OS是恰当的，因为化疗的OS不过11个月；但免疫治疗联合化疗一线NSCLC达到21个月，PPS长达12个月，在样本量低于500的情况下，把握度很低，使用PFS更为合理。FDA刚批准的DS2801就是机遇PFS。”

在描述site 和PI的情况时，highlight involved investigators的经验丰富，且具有GCP证书 （被FDA质疑数据的真实性，以及site 研究者的能力；FDA也指出现有的数据分析中缺少site-stratified characteristics，没有数据的heterogeneity体现；但FDA完成site inspection后却没有摆出任何实质性的证据，而以引用2016report的形式来质疑中国研究中的数据存疑（fraudulent or substandard） 作者：FDA对于investigators of recognized competence未免太过于mean；没有实质性的证据却提出不恰当的质疑，如果要说你哪里做的不合规，就应该拿出证据来证明 不合规的地方；如果没有证据证明做的不合规的地方，就不能说你 不合规。但是这里FDA说你没有满足某个规范，但没有提供证据，只是说很早之前的report说有这个现象，所以你这个可能不规范。大家细品）

Final analysis 对于OS和HR的值，在selected participants population中本身就存在selection bias，数据的heterogeneity cannot say as that much proved, 从而 stat sign has been doubted by FDA。

作者：而且interim analysis 和final analysis的HR ratio 变化有selection screening的嫌疑（may possible reveal post-interim participants的data 有更为集中的tendency

FDA对于ICH E17 MRCT和CFR 314的MRCT里对他国数据的评估给了详尽的解释

Conclusions

Overall，IN/EL答FDA 专家问，每一个问题都回答在点子上，针对性极强，准备充分，在现有的证据基础上做到了well-expression，但study design 和data quality的弱势是没有办法修正的，就只能避重就轻地处理掉discrepancy，strength similarity。

同时对于试验选择的primary endpoint （OS vs PFS）是值得思考和商榷的话题，在现有一线疗法的情况下，是否选择除此之外的endpoint 就无法代表试验用药的安全有效性？那如果是这样的情况，Biogen的aducanumab approval 是否需要reconsider approval？

最后：

美国的医疗体系因为advanced tech而拥有强势的话语权，在生物医药行业内将一国的regulatory 推行成世界gold标准（CFR），have enough power to decide the global recognition. 而所有后来者也只能跟随前人的脚步，直到在所在领域内实现创新，拥有自己的话语权。超越与被超越，永不停步。