*Авторы: **Julia Benedetti **, MD, Harvard Medical School*

Медицинский обзор апр 2022

Синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз – это тяжелые кожные реакции гиперчувствительности. Наиболее частой причиной является прием лекарственных препаратов, в особенности содержащих сульфа-группу, противоэпилептические и антибактериальные средства. Пятнистые высыпания быстро распространяются и сливаются с последующим образованием эпидермальных пузырей, некрозом и отторжением поверхностных слоев. Диагноз обычно очевиден по клинической картине исходных высыпаний и клиническому синдрому. Лечение заключается в поддерживающей терапии; применяется циклоспорин, плазмаферез или внутривенное введение иммуноглобулина, ранняя терапия кортикостероидами и ингибиторы фактора некроза опухоли-альфа. Смертность может достигать 7,5% у детей и 20-25% у взрослых, но снижается при раннем начале лечения.

Синдром Стивена-Джонса (ССД) и токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) клинически сходны, за исключением распространенности высыпаний. Согласно одному широко используемому определению, поражение < 10% площади поверхности тела наблюдается при CДС и > 30% поверхности тела – при ТЭН; поражение от 10 до 30% поверхности тела рассматривается как перекрестный синдром CДC/ТЭН.

Это заболевание поражает от 1 до 5 чаловек на миллион населения. Частота развития, степень тяжести или оба эти показателя потенциально повышены у реципиентов трансплантата костного мозга, у пациентов с ВИЧ-инфекцией, инфицированных Pneumocystis jirovecii, у пациентов с системной красной волчанкой и у больных с другими хроническими ревматологическими заболеваниями.

Прием лекарственных препаратов обусловливает более 50% случаев CДC и до 95% случаев ТЭН. Чаще всего развитие заболевания обусловлено приемом следующих препаратов:

• Препараты, содержащие сульфо-группу (например, сульфасалазин)

• Другие антибиотики (например, аминопенициллины [обычно ампициллин или амоксициллин], фторхинолоны, цефалоспорины)

• Противосудорожные препараты (например, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, вальпроевая кислота и ее производные, ламотриджин)

• Нестероидные противовоспалительные препараты (например, пироксикам и кетопрофен)

• Антиретровирусные препараты (например, невирапин)

• Различные другие препараты (например, аллопуринол, хлормезанон)

Случаи заболевания, не связанные с приемом лекарственных препаратов, рассматриваются как обусловленные:

• Инфекционным процессом (главным образом при инфицировании Mycoplasma pneumoniae)

• Вакцинация

• Реакцией ТПХ ("трансплантат против хозяина")

Изредка причину не могут выявить.

Точный механизм развития синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза неизвестен; однако, согласно одной из теорий считается, что измененный метаболизм лекарственного препарата (например, неспособность выводить реактивные метаболиты) у некоторых пациентов является триггером цитотоксической реакции в кератиноцитах на антигены лекарственных средств, опосредованной Т-клетами. CD8 + T-клетки были идентифицированы как важные медиаторы в образовании волдырей.

Полученные данные указывают на то, что гранулизин, высвобождаемый цитотоксическими Т-клетками и натуральными киллерными клетками, может играть роль в гибели кератиноцитов; концентрация гранулизина в жидкости волдыря коррелирует с тяжестью заболевания. Интерлейкин-15 также повышен у пациентов с ССД/ТЭН и, как было установлено, увеличивает выработку гранулизина. Другая теория состоит в том, что взаимодействие между Fas (рецептор на поверхности клеток, участвующий в апоптозе) и его лигандами, в частности растворимой формой Fas-лиганда, высвобождаемой мононуклеарными клетками, ведет к гибели клеток и формированию волдырей. Предполагается возможность наличия генетической предрасположенности к СШД/TЭН.

В течение 1–3 недель после начала приема препарата, вызывающего заболевание, у больных начинается продромальный период в виде недомогания, лихорадки, головной боли, кашля и кератоконъюнктивита. Затем внезапно на коже лица, шеи и верхней части туловища появляются пятна, часто мишеневидные. Эти пятна одновременно появляются на разных участках тела, сливаются с образованием крупных плоских пузырей, покрышка которых отторгается в течение 1–3 дней. Ногти и брови могут отторгаться вместе с эпителием. Могут быть вовлечены ладони и ступни. Характерны болезненность кожи, слизистых оболочек и глаз. В некоторых случаях диффузная эритема является первым патологическим состоянием кожи при токсическом эпидермальном некролизе.

При тяжелом токсическом эпидермальном некролизе крупные пласты эпителия отслаиваются со всей поверхности тела в местах давления (симптом Никольского), обнажая влажные болезненные участки кожи красного цвета. У почти 90% больных, помимо отслаивающегося эпидермиса отмечаются болезненные корки и эрозии в ротовой полости, кератоконъюнктивит и высыпания на гениталиях (например, уретрит, фимоз, синехии влагалища). Эпителий бронхов может также отслаиваться, вызывая кашель, диспноэ, пневмонию, отек легких и гипоксию. Могут развиваться гломерулонефрит и гепатит.

• Клиническая оценка

• Часто биопсия кожи

Диагноз часто очевиден по внешнему виду высыпаний и быстрому прогрессированию симптомов. При гистологическом исследовании отслоившейся кожи выявляется характерный признак – некротические изменения эпителия.

Дифференциальная диагностика синдрома Стивенса–Джонсона (ССД) и раннего токсического эпидермального некролиза (ТЭН) включает мультиформную эритему, вирусные экзантемы и другие высыпания вследствие приема лекарственных средств; СДС/TЭН обычно дифференциируют по клиническим признакам, таким как развитие расстройства, они характеризуются значительной болью и шелушением кожи. На поздних стадиях ТЭН дифференциальный диагноз следует проводить с:

• Синдромом токсического шока (как правило, с более заметным вовлечением многих органов и различными кожными проявлениями, такими как макулярная сыпь на ладонях и ступнях, которая переходит в шелушение в течение примерно 2 недель)

• Эксфолиативной эритродермией (как правило, меньше поражает слизистые оболочки и не так болезненна)

• Паранеопластической пузырчаткой (иногда с различными кожно-слизистыми симптомами или у пациентов с доказанным раком)

У детей ТЭН возникает реже и его следует отличать от стафилококкового синдрома ошпаренной кожи. Отличительные признаки синдрома ошпаренной кожи, вызванного стафилококками, обычно включают отсутствие высыпаний на слизистых, отсутствие факторов риска ТЭН (например, приема лекарств в анамнезе) и клиническое подозрение на стафилококковую инфекцию.

Тяжелый токсический эпидермальный некролиз сходен с обширными ожогами; пациенты остро больны, могут быть не способны открыть глаза или принять пищу и страдают от массивной потери жидкости и электролитов. Они подвержены высокому риску присоединения вторичной инфекции, развития мультиорганной недостаточности и смерти. При раннем начале терапии выживаемость достигает 90%. Шкала оценки степени тяжести токсического эпидермального некролиза предлагает систематическую оценку 7 независимых факторов риска в течение первых 24 ч после госпитализации пациента для определения риска летального исхода для конкретного больного.