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自问自答。举一个在生物工程领域的应用,代谢流模型。
培养基里有各种各样的物质,细胞需要摄取这些物质,然后通过氧化过程,为生长和生存提供能量和各种物质需求。这些转换过程都可以表示成化学反应,如果绘制起来就是代谢网络图,如下图所示。

代谢网络图(图片来自网络)
这些网络中的化学反应,都可以表示成我们高中学的化学反应的形式:
aA+bB\rightarrow cC+dD
这里的a, b, c, d就是化学计量数。
同样的细胞生长本身也可以看作一个化学反应。细胞干重中,主要是蛋白质,蛋白质是由各种氨基酸组成的,合成细胞的过程中,需要消耗一定量的能量(ATP):
aAla+bMet + cPhe... +eATP \rightarrow c细胞
这些系数,是有办法通过实验测到的。而且非常有意思的是,这些系数对于很多实验室常见的细菌而言,有差别,但差别不是十分的大,所以很多文献经常用大肠杆菌的来做,一些参数通过拟合,就能得到不错的效果。
例如下图,有这样一个细胞,里面还有一个细胞器。外部的A (即途中EX_A[e])可以流入细胞变成A[e],再留入细胞器变成A[c]。这些不同空间的物质交换,也可以表示成化学反应的形式。

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
涉及的反应如下:

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
其中Sink(阱),可以被理解成物质的最终出路,比如合成细胞(biomass,生物质)本身。
所有的反应都可以打包起来,写成一个矩阵,即化学计量数矩阵 \bm{S} 。需要注意的是,化工里,把反应物的系数记为负值,产物的系数写成正值,因为负表示体系中在消耗。

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
如果反应速率写成向量 \bm{v} ,化学计量数矩阵是 \bm{S} 。那么 \bm{Sv}= \bm{0} 就表示,代谢流守恒,也就是流入的物质,流出细胞的物质,还有相互之间的转化是遵循物质守恒的。这个式子成立需要假设细胞短时间内,处于拟稳态(quasi-steady state)。如果不假设拟稳态,某些代谢物会积累。可以这样假设的另一个原因是,通常这些代谢物反应,相对宏观的培养基物质消耗快速。在上文提到的物质守恒和拟稳态的基础上,细胞的目的利用现有的资源,去生长,去合成新的细胞。所以这就变成一个经典的线性规划问题。目标是生长,约束是物质守恒和其他生长条件的约束。
拟稳态代谢流模型(Flux balance analysis,FBA),通常情况下表示为线性规划问题,但不限于线性规划。形式如下:
\max_\bm{v} ~~\bm{c}^T\bm{v}\\ \bm{Sv}= \bm{0}\\ \bm{l}\le \bm{Sv}\le \bm{u} (1)
其中 \bm{v} 是代谢流(也就是反应速率),\bm{S}是化学计量数矩阵。 \bm{l} 和 \bm{u} ,表示代谢流的速率限制条件,比如,氧气、葡萄糖的摄入是不可以无限快的。最常见的目标函数 \bm{c}^T\bm{v} 就是最大化细胞的生长。解这个线性规划问题,就可以得到细胞内的代谢流的分布。很多时候解不唯一。所以有的时候会用多个线性规划,去找理想的解。原理是,进化导致了代谢流分布倾向于高效,所以高效的解更符合实际情况。
上面的例子的公式最后可以写成

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
为了能够更好的得到合适的目标函数,不同的人提出了不同的目标函数。比如,最大生长速率、最大熵增、ATP最大合成速率、CO2最大合成速率等。这些目标函数用在代谢流里面,某种程度上都可以得到符合实验的数据。
但是如何得到一个最适的目标函数呢?
如何能使得目标函数,这个LP得到唯一解呢?
如何得到合适的反应速率约束条件呢?
这个时候,逆优化就能起作用了。一个优化方面的大牛教授,就建议我用逆优化去试试这些问题。在有代谢流的数据( \bm{v} )下,能不能反过来去找合适的 \bm{c} ,还有反应速率上下限的函数,\bm{l} 和 \bm{u}。
上文的是最基本的代谢流模型,真正在工业中有应用价值的是动态代谢流守恒模型(Dynamic FBM),可以利用这样的模型,去分析优化培养基、控制监控发酵过程。如果又引入一些,热力学或者其他复杂的约束条件或者目标函数,这个问题会变成高度非线性的逆优化问题。
参考文献
Maranas C D, Zomorrodi A R. Optimization methods in metabolic networks[M]. John Wiley & Sons, 2016.
自问自答。举一个在生物工程领域的应用,代谢流模型。
培养基里有各种各样的物质,细胞需要摄取这些物质,然后通过氧化过程,为生长和生存提供能量和各种物质需求。这些转换过程都可以表示成化学反应,如果绘制起来就是代谢网络图,如下图所示。

代谢网络图(图片来自网络)
这些网络中的化学反应,都可以表示成我们高中学的化学反应的形式:
aA+bB\rightarrow cC+dD
这里的a, b, c, d就是化学计量数。
同样的细胞生长本身也可以看作一个化学反应。细胞干重中,主要是蛋白质,蛋白质是由各种氨基酸组成的,合成细胞的过程中,需要消耗一定量的能量(ATP):
aAla+bMet + cPhe... +eATP \rightarrow c细胞
这些系数,是有办法通过实验测到的。而且非常有意思的是,这些系数对于很多实验室常见的细菌而言,有差别,但差别不是十分的大,所以很多文献经常用大肠杆菌的来做,一些参数通过拟合,就能得到不错的效果。
例如下图,有这样一个细胞,里面还有一个细胞器。外部的A (即途中EX_A[e])可以流入细胞变成A[e],再留入细胞器变成A[c]。这些不同空间的物质交换,也可以表示成化学反应的形式。

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
涉及的反应如下:

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
其中Sink(阱),可以被理解成物质的最终出路,比如合成细胞(biomass,生物质)本身。
所有的反应都可以打包起来,写成一个矩阵,即化学计量数矩阵 \bm{S} 。需要注意的是,化工里,把反应物的系数记为负值,产物的系数写成正值,因为负表示体系中在消耗。

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
如果反应速率写成向量 \bm{v} ,化学计量数矩阵是 \bm{S} 。那么 \bm{Sv}= \bm{0} 就表示,代谢流守恒,也就是流入的物质,流出细胞的物质,还有相互之间的转化是遵循物质守恒的。这个式子成立需要假设细胞短时间内,处于拟稳态(quasi-steady state)。如果不假设拟稳态,某些代谢物会积累。可以这样假设的另一个原因是,通常这些代谢物反应,相对宏观的培养基物质消耗快速。在上文提到的物质守恒和拟稳态的基础上,细胞的目的利用现有的资源,去生长,去合成新的细胞。所以这就变成一个经典的线性规划问题。目标是生长,约束是物质守恒和其他生长条件的约束。
拟稳态代谢流模型(Flux balance analysis,FBA),通常情况下表示为线性规划问题,但不限于线性规划。形式如下:
\max_\bm{v} ~~\bm{c}^T\bm{v}\\ \bm{Sv}= \bm{0}\\ \bm{l}\le \bm{Sv}\le \bm{u} (1)
其中 \bm{v} 是代谢流(也就是反应速率),\bm{S}是化学计量数矩阵。 \bm{l} 和 \bm{u} ,表示代谢流的速率限制条件,比如,氧气、葡萄糖的摄入是不可以无限快的。最常见的目标函数 \bm{c}^T\bm{v} 就是最大化细胞的生长。解这个线性规划问题,就可以得到细胞内的代谢流的分布。很多时候解不唯一。所以有的时候会用多个线性规划,去找理想的解。原理是,进化导致了代谢流分布倾向于高效,所以高效的解更符合实际情况。
上面的例子的公式最后可以写成

图片来自书Optimization methods in metabolic networks
为了能够更好的得到合适的目标函数,不同的人提出了不同的目标函数。比如,最大生长速率、最大熵增、ATP最大合成速率、CO2最大合成速率等。这些目标函数用在代谢流里面,某种程度上都可以得到符合实验的数据。
但是如何得到一个最适的目标函数呢?
如何能使得目标函数,这个LP得到唯一解呢?
如何得到合适的反应速率约束条件呢?
这个时候,逆优化就能起作用了。一个优化方面的大牛教授,就建议我用逆优化去试试这些问题。在有代谢流的数据( \bm{v} )下,能不能反过来去找合适的 \bm{c} ,还有反应速率上下限的函数,\bm{l} 和 \bm{u}。
上文的是最基本的代谢流模型,真正在工业中有应用价值的是动态代谢流守恒模型(Dynamic FBM),可以利用这样的模型,去分析优化培养基、控制监控发酵过程。如果又引入一些,热力学或者其他复杂的约束条件或者目标函数,这个问题会变成高度非线性的逆优化问题。
参考文献
Maranas C D, Zomorrodi A R. Optimization methods in metabolic networks[M]. John Wiley & Sons, 2016.
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