Donanemabは、早期症候性アルツハイマー病患者の臨床的進行を76週時点でわずかに抑制しましたが、意味のある効果は認められませんでした。
【音声解説】
May 9, 2025 患者にとっての『意味ある効果』とは？ TRAILBLAZER-ALZ 2試験を読み解く by ひとりジャーナルクラブ
https://paragraph.com/@smaller/sims2023Donanemabは、早期症候性アルツハイマー病患者の臨床的進行を76週時点でわずかに抑制しましたが、意味のある効果は認められませんでした。
Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
60～85歳の早期症候性アルツハイマー病（軽度認知障害または軽度認知症）患者1736名（低〜中等度タウ病理：1182名、高度タウ病理：552名）
Donanemab 700mg（初回3回）→1400mgを4週間毎に静注投与（最大76週）、アミロイドの減少基準を満たした場合は偽薬に切替。
プラセボを4週間毎に76週まで投与。
主要アウトカム：統合アルツハイマー病評価尺度（iADRS）のベースラインから76週までの変化量
MCID（Minimal Clinically Important Difference、最小臨床的有意差）
■ iADRSのスコア範囲：0～144（低いほど重症）
■ MCID（Supplementや本文より）：
MCI（軽度認知障害）患者：5ポイント
軽度認知症患者：9ポイント
（いずれも「個人における意味のある変化」として定義）
副次アウトカム：CDR-SB（臨床的認知評価尺度・箱の合計）、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、MMSE など
MCID（Minimal Clinically Important Difference、最小臨床的有意差）
■ CDR-SBのスコア範囲：0～18（高いほど重症）
■ MCID参考値（文献より）：
CDR-SBのMCIDは一般的に0.98〜1.63ポイント程度とされる（文献により異なる）
多施設（8カ国、277施設）、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、18か月間の第3相臨床試験
iADRSスコア変化量（低〜中等度タウ群）:
Donanemab群: -6.02（95%CI: -7.01～-5.03）
プラセボ群: -9.27（95%CI: -10.23～-8.31）
差: +3.25ポイント（95%CI: 1.88～4.62, P<.001）
CDR-SBスコア変化量（低〜中等度タウ群）:
Donanemab群: +1.20（95%CI: 1.00～1.41）
プラセボ群: +1.88（95%CI: 1.68～2.08）
差: -0.67ポイント（95%CI: -0.95～-0.40, P<.001）
アミロイド関連画像異常（ARIA-E/H）発現率:
Donanemab群: 24.0%（うち52名が有症状）
プラセボ群: 2.1%（全例無症状）
治療関連死：Donanemab群で3例、プラセボ群で1例
Donanemabの効果とMCIDとの比較表（低〜中等度タウ群）
項目 | スコア範囲 | 群間差（Donanemab vs Placebo） | MCID（参考値） | MCID到達の評価 |
|---|---|---|---|---|
iADRS（主要評価項目） | 0–144 | +3.25 （95% CI: 1.88–4.62） | 5（MCI） / 9（軽度AD） | 到達せず |
CDR-SB | 0–18 | -0.67（95% CI: -0.95〜-0.40） | 約 1.0–1.6（参考値） | 到達せず |
ADAS-Cog13 | 0–85 | -1.86（95% CI: -2.62〜-1.09） | 約 3–4（文献により） | 到達せず |
ADCS-iADL | 0–59 | +1.17（95% CI: 0.37〜1.98） | 約 2.0–3.0（推定） | 到達せず |
MMSE | 0–30 | +0.72（95% CI: 0.45〜0.99） | 約 1.4–3.0（報告あり） | 到達せず |
※ いずれも低〜中等度タウ病理を有する集団での比較
※ 統計的有意性はすべて P < .001（ただしMCID基準には届かず）
解釈まとめ
Donanemabは疾患進行を有意に抑制する効果を示したが、どの指標でもMCIDには到達していない。
Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239
アルツハイマー病（AD）は、脳内アミロイドβ（Aβ）の蓄積とタウ蛋白の変化を伴う進行性神経変性疾患である。
アミロイド仮説に基づく治療が長年試みられてきたが、従来のアミロイド除去療法の多くは有効性を示さなかった。
Donanemabは、アミロイドβの変異型（N末端トランケート型）を標的とするヒトIgG1モノクローナル抗体。
第2相試験（TRAILBLAZER-ALZ）でiADRSスコアの悪化抑制が報告され、有望な結果を示した。
本試験（TRAILBLAZER-ALZ 2）は、より大規模な第3相RCTとして有効性と安全性の再確認を目的に実施された。
CDR-GやiADRSにおける「進行抑制効果」がMCIDに達していない可能性がある（著者は明示しないが読み取れる）
高タウ群では、効果量が小さく、明確な有効性を示せなかった
一部の副次アウトカム（MMSE、vMRI変化など）は解析の調整外であり、有意差は参考値
ARIA（アミロイド関連画像異常）の発現率が高く、特にAPOE4保有者で重篤な副作用のリスクがある
試験対象は、PETでアミロイドおよびタウ陽性と確認された限られた患者層であり、一般臨床における適用可能性は限定的
本試験は治療効果の持続性（投与中止後の転帰）について検討されていない
