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Donanemabは、早期症候性アルツハイマー病患者の臨床的進行を76週時点でわずかに抑制しましたが、意味のある効果は認められませんでした。
【音声解説】
Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial
60~85歳の早期症候性アルツハイマー病(軽度認知障害または軽度認知症)患者1736名(低〜中等度タウ病理:1182名、高度タウ病理:552名)
Donanemab 700mg(初回3回)→1400mgを4週間毎に静注投与(最大76週)、アミロイドの減少基準を満たした場合は偽薬に切替。
プラセボを4週間毎に76週まで投与。
主要アウトカム:統合アルツハイマー病評価尺度(iADRS)のベースラインから76週までの変化量
■ iADRSのスコア範囲:0~144(低いほど重症)
■ MCID(Supplementや本文より):
MCI(軽度認知障害)患者:5ポイント
軽度認知症患者:9ポイント
(いずれも「個人における意味のある変化」として定義)
副次アウトカム:CDR-SB(臨床的認知評価尺度・箱の合計)、ADAS-Cog13、ADCS-iADL、MMSE など
■ CDR-SBのスコア範囲:0~18(高いほど重症)
■ MCID参考値(文献より):
CDR-SBのMCIDは一般的に0.98〜1.63ポイント程度とされる(文献により異なる)
多施設(8カ国、277施設)、無作為化、二重盲検、プラセボ対照、18か月間の第3相臨床試験
iADRSスコア変化量(低〜中等度タウ群):
Donanemab群: -6.02(95%CI: -7.01~-5.03)
プラセボ群: -9.27(95%CI: -10.23~-8.31)
差: +3.25ポイント(95%CI: 1.88~4.62, P<.001)
CDR-SBスコア変化量(低〜中等度タウ群):
Donanemab群: +1.20(95%CI: 1.00~1.41)
プラセボ群: +1.88(95%CI: 1.68~2.08)
差: -0.67ポイント(95%CI: -0.95~-0.40, P<.001)
アミロイド関連画像異常(ARIA-E/H)発現率:
Donanemab群: 24.0%(うち52名が有症状)
プラセボ群: 2.1%(全例無症状)
治療関連死:Donanemab群で3例、プラセボ群で1例
項目 | スコア範囲 | 群間差(Donanemab vs Placebo) | MCID(参考値) | MCID到達の評価 |
---|---|---|---|---|
iADRS(主要評価項目) | 0–144 | +3.25 (95% CI: 1.88–4.62) | 5(MCI) / 9(軽度AD) | 到達せず |
CDR-SB | 0–18 | -0.67(95% CI: -0.95〜-0.40) | 約 1.0–1.6(参考値) | 到達せず |
ADAS-Cog13 | 0–85 | -1.86(95% CI: -2.62〜-1.09) | 約 3–4(文献により) | 到達せず |
ADCS-iADL | 0–59 | +1.17(95% CI: 0.37〜1.98) | 約 2.0–3.0(推定) | 到達せず |
MMSE | 0–30 | +0.72(95% CI: 0.45〜0.99) | 約 1.4–3.0(報告あり) | 到達せず |
※ いずれも低〜中等度タウ病理を有する集団での比較
※ 統計的有意性はすべて P < .001(ただしMCID基準には届かず)
解釈まとめ
Donanemabは疾患進行を有意に抑制する効果を示したが、どの指標でもMCIDには到達していない。
Sims JR, Zimmer JA, Evans CD, et al. Donanemab in Early Symptomatic Alzheimer Disease: The TRAILBLAZER-ALZ 2 Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(6):512-527. doi:10.1001/jama.2023.13239
アルツハイマー病(AD)は、脳内アミロイドβ(Aβ)の蓄積とタウ蛋白の変化を伴う進行性神経変性疾患である。
アミロイド仮説に基づく治療が長年試みられてきたが、従来のアミロイド除去療法の多くは有効性を示さなかった。
Donanemabは、アミロイドβの変異型(N末端トランケート型)を標的とするヒトIgG1モノクローナル抗体。
第2相試験(TRAILBLAZER-ALZ)でiADRSスコアの悪化抑制が報告され、有望な結果を示した。
本試験(TRAILBLAZER-ALZ 2)は、より大規模な第3相RCTとして有効性と安全性の再確認を目的に実施された。
CDR-GやiADRSにおける「進行抑制効果」がMCIDに達していない可能性がある(著者は明示しないが読み取れる)
高タウ群では、効果量が小さく、明確な有効性を示せなかった
一部の副次アウトカム(MMSE、vMRI変化など)は解析の調整外であり、有意差は参考値
ARIA(アミロイド関連画像異常)の発現率が高く、特にAPOE4保有者で重篤な副作用のリスクがある
試験対象は、PETでアミロイドおよびタウ陽性と確認された限られた患者層であり、一般臨床における適用可能性は限定的
本試験は治療効果の持続性(投与中止後の転帰)について検討されていない
Dr. bycomet