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AD109（アロキシブチニン＋アトモキセチンの合剤）は、中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者において、臨床的に有意な改善をもたらし、安全性も良好であることが示されました。
【音声解説】
AD109（アロキシブチニン＋アトモキセチンの合剤）は、中等度から重度の閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）患者において、臨床的に有意な改善をもたらし、安全性も良好であることが示されました。https://paragraph.com/@smaller/schweitzer2023
The Combination of Aroxybutynin and Atomoxetine in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea (MARIPOSA): A Randomized Controlled Trial
18〜75歳のOSA患者211名（修正intention-to-treat解析対象は181名）。BMIや既往疾患に一定の制限あり。
年齢：男性 18～65歳、女性 18～75歳
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）の診断あり
AHI4（低酸素飽和度4%を伴う無呼吸・低呼吸指数）10〜45の範囲
スクリーニング時の2回のポリソムノグラフィー（PSG）検査に基づく
中枢性または混合性無呼吸の割合が25%未満
BMI（体格指数）：
男性 <38 kg/m²、女性 <40 kg/m²
CPAPや他の治療法（口腔内装置、体位療法など）の使用は、研究開始2週間以上前に中止していれば可
他の重篤な睡眠障害（例：ナルコレプシー、周期性四肢運動障害など）
活動性の心疾患（不整脈、冠動脈疾患、心不全など）
3剤以上を要する高血圧の治療歴
顔面骨格異常、グレード3以上の扁桃肥大
夜勤などの不規則なシフト勤務
以下の薬剤の慢性投与中：
モノアミン酸化酵素阻害薬（MAOI）
ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（NRI）
α1受容体遮断薬
三環系抗うつ薬
強力なCYP2D6阻害薬（例：フルオキセチン、パロキセチン、デュロキセチン）
オピオイド、筋弛緩薬、覚醒促進薬、抗精神病薬、抗コリン薬、ワルファリンなど
AD109 2.5 mg / 75 mg（アロキシブチニン/アトモキセチン）
AD109 5 mg / 75 mg
アトモキセチン75 mg単剤（Ato75）
就寝前に4週間投与
プラセボ群
主要アウトカムはAHI（無呼吸低呼吸指数）4%基準のベースラインからの変化。
副次アウトカムには睡眠ポリグラフによる呼吸・睡眠指標、PROMIS疲労スコア、エプワース眠気尺度などを含む。
Apnea–Hypopnea Index（無呼吸・低呼吸指数）
低呼吸（Hypopnea）をSpO₂の4%以上の酸素飽和度低下（desaturation）を伴うものとしてスコアリング
単位：1時間あたりのイベント数（events/hour）
これは、睡眠時無呼吸症候群（OSA）の重症度評価によく用いられる指標であり、以下のように分類されます：
AHI4の値 | 臨床的な重症度 |
|---|---|
<5 | 正常 |
5–15 | 軽症 |
15–30 | 中等症 |
>30 | 重症 |
本研究では、スクリーニング時の ポリソムノグラフィー（PSG）検査で2回測定したAHI4の平均を使用し、対象者の選定および治療効果の評価に用いています。なお、3%低酸素や覚醒（arousal）を基準とするAHI3aも副次解析で使用されています。
無作為化二重盲検プラセボ対照並行群間比較試験（第II相臨床試験）
AHI4は、AD109 2.5/75 mg群で中央値20.5から10.8へ（47.1%減）、5/75 mg群で19.4から9.5へ（42.9%減）、いずれもプラセボと比較して有意（P < 0.0001）。
アトモキセチン単独群でもAHI4は19.0から11.8へ（38.8%減、P < 0.01）。
Hypoxic burden（低酸素負荷）もAD109群で有意に減少（P = 0.03およびP = 0.005）。
PROMIS疲労スコアはAD109 2.5/75 mg群でプラセボおよびアトモキセチン単独群より有意に改善（P < 0.05）。
睡眠構造では、REM睡眠の割合はすべての治療群で減少（AD109 5/75 mg群で約11%減）。
最も多い副作用は口渇、不眠、排尿困難で、ほとんどが軽度。中止率はAD109群で12%、アトモキセチン単独群で19%、プラセボ群で2%。
Schweitzer PK, Taranto-Montemurro L, Ojile JM, Thein SG, Drake CL, Rosenberg R, et al. The Combination of Aroxybutynin and Atomoxetine in the Treatment of Obstructive Sleep Apnea (MARIPOSA): A Randomized Controlled Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2023 Dec 15;208(12):1316–1327. doi: 10.1164/rccm.202306-1036OC.
閉塞性睡眠時無呼吸（OSA）は、世界中で約9億人に影響を及ぼす極めて一般的な疾患である。
主な治療法である持続陽圧呼吸療法（CPAP）は高い有効性を持つが、実臨床では忍容性とアドヒアランスの低さが問題。
OSAに対する承認済みの薬物療法は存在しない。
上気道開大筋（例：舌筋）の活動を薬理的に高める新しい治療戦略が注目されている。
アトモキセチン（ノルアドレナリン再取り込み阻害薬）と抗ムスカリン薬の併用がOSAの重症度を軽減するという報告がある。
アロキシブチニンは、従来の抗コリン薬オキシブチニンのR-エナンチオマーで、副作用が少ない可能性がある。
本研究では、これらを組み合わせた新規経口薬AD109（アロキシブチニン＋アトモキセチン）の4週間投与における有効性と安全性を検討した。
有効性
AD109は1か月の投与でAHI4を45%改善し、OSA重症度を有意に軽減。
AD109 2.5/75mgでは疲労（PROMIS fatigue）が有意に改善。
REM睡眠も減少したが、これは治療初期に特有の影響と考えられる。
副作用と安全性
最も多い副作用は口渇、尿の勢いの低下、不眠。
AD109はアトモキセチン単独より睡眠を阻害しにくく、忍容性が高い。
心拍数が軽度上昇したが、臨床的意義は限定的。
限界
1. AHI4のスコアリングに個別サイトでの誤差があった（一部の参加者は基準外のAHIだったが解析に含まれた）。
2. 血圧・心拍のベースライン測定が一定でなかったため、夜間・朝の変化解釈に限界。
3. 客観的な服薬遵守（アドヒアランス）の指標がない。
4. 主観的アウトカムにおいてプラセボ効果の影響が大きく、差が出にくかった。
5. 研究期間が短く、長期的な効果や心血管系への影響は未評価。
ハルシネーション発生確率（全体）: 約 2–3%
最もハルシネーションの可能性が高い部分:
「REM睡眠の割合はすべての治療群で減少（AD109 5/75 mg群で約11%減）」という定量的なREM減少の割合は、定性的な「REM減少」記述に基づき推定した数値であり、原文に直接の「約11%」という記載はないため、ハルシネーションのリスクが最も高い箇所です。
はい。Webベースの中央ランダム化システムを用い、2:2:3:3 の比率で4群に無作為化。
はい。患者・医師・研究スタッフすべてが盲検化されており、治療薬とプラセボの外観は同一。
一部異なる。例：AD109 2.5/75 mg群のBMIが他群よりやや高い。
おおむね良好。mITT解析対象181名中176名（97.2%）が試験完了。ただし、アトモキセチン単独群で中止が多い（19%）。
mITT（modified intention-to-treat）解析が主。補助的にITT解析も実施されている。
はい。**二重盲検（患者・評価者）**が明記されている。
研究の内的妥当性（internal validity）は高く、方法論は適切である。
AHI4（Apnea-Hypopnea Index 4%）の変化
AD109 2.5/75 mg：AHI4を -7.16（95%CI: -11.0 to -3.3）/hr 減少
AD109 5/75 mg：AHI4を -7.20（95%CI: -11.0 to -3.4）/hr 減少
プラセボと比較して約43〜47%の相対改善
はい。44%の被験者がAHIを半減し、42%がAHI <10/h を達成
PROMIS疲労スケールでも有意な改善
軽度の口渇、不眠、尿勢低下が主。重大な有害事象なし
アトモキセチン単独は忍容性が低く、離脱率が高い（19%）
有効性は中等度〜高いといえる。特に2.5/75 mgは忍容性と効果のバランスが良好。
対象はOSAの成人（AHI4 10–45、BMI制限あり）
他の重症疾患のない比較的健康なOSA患者 → 一般的なOSA外来患者と一致する部分が多い
AD109はCPAPが使用できない/嫌う患者にとって有望な選択肢
副作用は比較的軽度だが、REM睡眠減少と心拍数上昇には注意が必要
AD109は現在治験薬（商業販売なし）
承認後の使用に向けた基盤としては十分な根拠
CPAPが使えない患者、薬物治療を希望するOSA患者において、将来的な有望な選択肢となりうる。
項目 | 評価 |
|---|---|
内的妥当性（バイアス） | 高い |
効果の大きさと確実性 | 中等度〜高い |
臨床的意義と応用可能性 | 条件付きで高い（要承認） |
安全性 | 良好（軽度副作用多いが管理可） |
全体の確率: 約1%以下（極めて低い）
最も高い可能性のある記述:
「REM睡眠の割合はAD109 5/75 mg群で約11%減少」という推定値は直接本文には記載されておらず、表4のデータ（REM %TSTの変化）から導いた二次的推測であるため、若干のハルシネーションリスクがある。
